Seilissä tiedetään olleen vakituista asutusta ainakin 1500-luvulta lähtien, jolloin saarella sijaitsi maatila. Seilin historia sairaalasaarena alkaa vuodesta 1619, jolloin kuningas Kustaa II Aadolfin määräyksestä etsittiin Turun ulkopuolelta sopiva paikka spitaalipotilaiden ja mielenvikaisten sijoittamiseksi. Seilin sairaalan potilaiden joukossa oli myös sotainvalideja ja köyhiä. Potilaiden tuli tuoda mukanaan 20 taalaria sekä laudat ruumisarkkua varten, eikä kerran saarelle tullut enää päässyt pois.

Sairaat asuivat pienissä mökeissä nykyisellä Kirkkoniemellä omalla saarellaan, josta on myöhemmin maankohoamisen myötä tullut osa Seilin pääsaarta. Sairaiden asuttamalla saarella sijaitsi myös vuonna 1624 sinne Turusta siirretty pieni puukirkko. Vuonna 1733 rakennettiin Seilin nykyinen puukirkko, jossa erikoisuutena on spitaalipotilaille eristetty oma osastonsa. Spitaaliset haudattiin kirkkoa ympäröivään hautausmaahan, joka on yhä käytössä. Viimeinen spitaalipotilas kuoli vuonna 1785, jonka jälkeen Seilin sairaala toimi ainoastaan mielisairaalana.

Seilin sairaalan alkuaikoina pääsaarella sijaitsi mm. puurakenteisia asuin- ja talousrakennuksia sekä pappila. Ensimmäiset kivirakennukset rakennettiin 1801 - 1803 ja uusklassista tyyliä edustava, Turun kaupunginarkkitehti P.J. Gylichin suunnittelema päärakennus valmistui 1851. Vuodesta 1889 alkaen potilaina oli vain naisia. Mielisairaala lakkautettiin 1962 ja nykyisin sairaalan tiloissa toimii Saaristomeren tutkimuslaitos.